Estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) domiciliar comparada à duloxetina: ensaio clínico de não-inferioridade (FIBROSTIM)
Sobre o estudo
A fibromialgia é caracterizada por dor generalizada, fadiga, sono não restaurador e alterações psicocognitivas, comprometendo a qualidade de vida e levando ao absenteísmo e aposentadoria precoce. Até 70% dos pacientes interrompem o tratamento com antidepressivos e anticonvulsivantes devido a efeitos adversos ou baixa eficácia, e mais de 30% recorrem ao uso de opioides. Diante dos desafios do tratamento e da escassez de alternativas seguras, há um crescente interesse em intervenções como a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), que demonstrou eficácia na melhoria dos sintomas e funcionalidade, com baixo custo e poucos efeitos colaterais. Neste contexto, projetamos um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, duplo-simulado para comparar a não-inferioridade de 28 sessões domiciliares de ETCC anódica (2 mA) aplicadas sobre o córtex motor primário (M1) versus duloxetina 60 mg. Ambos os tratamentos serão combinados com exercício físico e educação em dor. Os desfechos serão avaliados por meio de medidas multidimensionais de dor, funcionalidade, impressão global de melhora e a função do sistema inibitório descendente da dor. Os desfechos secundários incluem qualidade de vida, sintomas depressivos, medidas psicofísicas de dor e adesão ao tratamento. Uma análise adicional comparará os resultados do ETCC simulado e placebo de duloxetina dentro do modelo de não-inferioridade. Também serão explorados preditores de resposta ao tratamento, incluindo a gravidade dos sintomas e padrões oscilatórios de atividade elétrica cortical, ritmo de atividade em repouso e função autonômica avaliada pelo intervalo R-R. Além disso, serão analisados os níveis séricos da proteína S100-B, fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e variantes genéticas relacionadas à neuroplasticidade nos genes BDNF Val66Met, Catecol-O-Metiltransferase (COMT) (rs4680) (G>A), OPRM1 e PER2. Marcadores inflamatórios (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, proteína C-reativa) e endorfinas séricas também serão avaliados. Um total de 610 mulheres com fibromialgia (idades de 18 a 75 anos) serão randomizadas em três grupos (2:2:1): duloxetina + ETCC simulado (n=244); ETCC ativa + placebo (n=244); e ETCC simulado + placebo (n=122). As participantes serão avaliadas durante o tratamento e aos 3, 6 e 12 meses após a conclusão do protocolo de intervenção. Uma análise interina será conduzida quando ~50% das participantes (n ≈ 305) completarem o acompanhamento de 3 meses por um Comitê de Monitoramento de Dados (DMC) independente e cego. (i) O ensaio pode ser interrompido se a probabilidade condicional de demonstrar não-inferioridade for <10%, com base em métodos frequentistas ou bayesianos. (i) O ensaio será interrompido se eventos adversos graves (SAEs) no grupo de ETCC ativa aumentarem em ≥30% em comparação com a duloxetina (p < 0,01, ajustado). (ii) A interrupção precoce por eficácia será considerada se a ETCC ativa demonstrar clara não-inferioridade ou superioridade sobre a duloxetina no desfecho primário. A superioridade requer: (iii) uma diferença clinicamente relevante excedendo a margem de não-inferioridade (≥10% de redução da dor); (ii) significância estatística (p < 0,005, ajustado por O'Brien-Fleming); e (iii) uma melhoria de ≥2 pontos (20%) no BPI, confirmada na análise ITT. Este estudo visa gerar evidências para apoiar o processo de tomada de decisão do Comitê Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC) sobre a disponibilidade de ETCC no Sistema Único de Saúde (SUS). Além disso, identificar preditores de resposta à ETCC e duloxetina, por meio da integração de marcadores genéticos, neurofisiológicos, inflamatórios e psicossociais usando algoritmos de aprendizado de máquina, permitirá identificar fatores que podem personalizar o tratamento da fibromialgia. Essa abordagem melhora a eficácia clínica, reduz os custos associados a intervenções ineficazes e apoia decisões terapêuticas mais precisas, ampliando o acesso a cuidados seguros, eficazes e sustentáveis dentro do sistema público de saúde.